表观遗传疾病

总论

一般地，有性生殖中子代基因的表达不受基因来自父方或母方的影响。
但是，根据基因的表观修饰，细胞仍然能分辨基因来自父方还是母方，对少数基因细胞会根据此信息调节其表达。
表观修饰参与多种疾病，主要方式有：
1. 父方或母方不正确地修饰基因，造成某一基因表达过多或过少。
2. 表观修饰抑制了同一基因的父方拷贝或母方拷贝的表达，此时若另一拷贝是隐性突变，则它变为显性突变。

普拉德-威利综合征和天使症候群

普拉德-威利综合征（Prader-Willi Syndrome，PWS）和天使症候群（Angelman Syndrome，AS）都是由于15号染色体长臂的一段表达异常，但前者源于父方拷贝异常，后者源于母方拷贝异常。
细胞识别此段基因来源的依据是DNA甲基化。
PWS的症状主要都是中枢神经（特别是下丘脑）发育不完善引起的，如身材矮小、暴饮暴食（感受不到饱）、性发育滞后、松软儿（肌张力低下）、智力低下。
AS的主要症状是智力严重低下，目光呆滞，行为像木偶。（但肌张力升高，无暴饮暴食和性发育滞后）
AS患者常有舌头伸出大笑的表情。
AS一般认为是UBE3A基因引起的，它在脑中只有母方拷贝表达；PWS一般认为是多种基因共同作用的结果。
两种疾病中，70%的患者是由于15q11-13丢失，而剩下的30%发病原因复杂，主要有：
- 单亲二体（Uniparental Disomy）：两条15号染色体都来自父方或都来自母方，相当于另一方的拷贝丢失。
- 15号染色体的印迹中心（Imprinting Center）丢失：
  - 带有此类亲代印记的基因通常三五成群。
  - 每个群体有一小段特殊的序列，称为印迹中心。
  - 亲代的印迹中心丢失，会造成产生生殖细胞时整个群体的基因不被甲基化。
- UBE3A本身变异产生AS。（此发现使人们最终确定UBE3A是造成AS的元凶；而对PWS从未发现唯一的产生疾病的变异，因此认为它是多种基因共同作用的结果）

新生儿短暂性糖尿病

部分婴儿出生时胰岛不能产生胰岛素，导致高血糖，而出生几周至几个月后胰岛恢复正常，到中年时又出现轻微糖尿病（不需治疗），此疾病称为新生儿短暂性糖尿病（Transient Neonatal Diabetes Mellitus，TNDM）。
TNDM既可能是偶发的也可能是遗传的，偶发病例几乎都是6号染色体单亲二体引起的。
遗传病例中，只有父方能将此疾病传给后代。
研究显示，TNDM的遗传基础是来自父方的6q24中的一段重复。
这一段中包含基因ZAC，它的主要功能是抑制肿瘤细胞生长，ZAC基因重复时会抑制部分正常细胞分裂。

Beckwith-Wiedmann综合征（BWS）

BWS的主要症状是胎儿生长过速、器官肥大、易产生肿瘤、巨舌（Macroglossia）、脐突出（Omphalocele）
BWS主要发病原因是11p15的两个拷贝都被细胞认为源于父方。（此区域包含胰岛素样生长因子II（IGF2），它的过量表达是生长过速主要原因）
类似上文，一种原因是11号染色体单亲二体。
类似PWS/AS，细胞识别基因来源的方式仍是根据DNA甲基化，控制甲基化的方式仍是利用印迹中心。
11p15处有两个印迹中心，分别在H19基因的上游（控制H19 DMR）和KCNQ1基因的内含子中（控制KvDMR1）。
H19印迹中心在母方无甲基化，有绝缘子（Insulator）的功能。（绝缘子，即能阻止强化子与启动子结合的序列）；它在父方被甲基化，失去此功能。
母方的H19印迹中心能和CTCF蛋白结合，抑制IGF2基因的表达，但不影响H19基因的表达。
父方的H19印迹中心被甲基化，会直接抑制H19基因表达，但它不和CTCF蛋白结合，因而不影响IGF2基因表达。
KvDMR1印迹群的基因较多，其工作方式尚未被确定。
两个印迹中心的异常对应两种BWS，只有第一种容易产生肿瘤。

假性甲状旁腺功能减退及相关疾病

假性甲状旁腺功能减退（Pseudohypoparathyroidism，PHPT）和糖尿病类似，它是细胞对甲状旁腺激素不反应引起的，患者血浆中甲状旁腺激素很高，但仍然低血钙。（参考钙磷激素）
PHPT的相关疾病有PHPT1a、PHPT1b、PHPT1c、PPHPT、PHPT2、AHO等。
PHPT的发病原因主要是甲状旁腺激素受体所需的一种G蛋白亚基G_sα表达异常。
G_sα所在的基因是GNAS，位于20q13，与该亚基偶联的酶是腺苷酸环化酶（Adenylyl Cyclase）。
GNAS基因结构极为复杂，有4个启动子，第一个外显子的切割方式也不同，导致产物不同。
从最上游的启动子转录，会产生NESP55蛋白（和G_sα完全无关，因为剪切时G_sα的序列被作为内含子切去了），只有母方拷贝表达。（父方拷贝中此启动子被甲基化）
从第二个启动子转录，会产生XLαs蛋白，它是G_sα在N端加上一段肽链，与NESP55恰好相反，只在父方拷贝表达。（母方拷贝中此启动子被甲基化）
G蛋白亚基使用第三个启动子，一般组织中两个拷贝都可表达，在甲状腺中主要是母方表达，在肾的近端小管、垂体、卵巢中几乎只有母方表达，这一区分是由与第一个外显子结合的核小体的H3K4甲基化程度不同引起的。
此外还有2个启动子，转录的RNA分别称为A/B和反义GNAS，都只在父方拷贝表达。
GNAS基因区域的印迹中心在第三个启动子上游。
若任意一个G_sα的拷贝变异，则出现AHO（Albright's Hereditary Osteodystrophy，奥耳布赖特氏遗传性骨失养症），症状有又矮又胖、短指（趾）（Brachydactyly）、皮下骨化（Subcutaneous Ossification）、神经缺陷、血红细胞（一般组织）中G_sα表达下降。
若变异的拷贝来自母方，则不但出现AHO，还出现PHPT，此疾病称为PHPT1a。
若变异的拷贝来自父方，则出现AHO但不出现PHPT，此疾病称为PPHPT（Pseudopseudohypoparathyroidism，双假性甲状旁腺功能减退）。
若由于单亲二体、印迹中心丢失（更常见）等原因，细胞把两个拷贝都当成源自父方，则一般组织中G_sα表达正常，不出现AHO，但少数组织中G_sα不表达，出现PHPT，此疾病称为PHPT1b。
部分PHPT患者症状与PHPT1a一致，但血红细胞中G_sα表达正常，原因被认为是C端丢失若干个残基，影响G_sα与受体的其它亚基结合，此疾病称为PHPT1c，有人认为应将它归入PHPT1a。
部分PHPT患者的发病原因不是GNAS基因出现问题，而是甲状旁腺激素信号通路下游出现问题，此疾病称为PHPT2。